疼痛，作為人類最古老也的醫(yī)學(xué)難題，長久以來困擾著無數(shù)患者與醫(yī)生。從古代植物提取物到現(xiàn)代靶向藥物，鎮(zhèn)痛手段雖不斷演進(jìn)，卻始終面臨一個核心挑戰(zhàn)：療效與安全性需要協(xié)同優(yōu)化。成癮風(fēng)險、耐受性升高、中樞不良反應(yīng)——這些臨床應(yīng)用中的現(xiàn)實制約，使得鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)始終在精準(zhǔn)性與廣譜性之間尋求平衡。如今，浙江大學(xué)研究團隊的一項突破性成果，正在從分子層面重新書寫這一困局。他們在《細(xì)胞》期刊發(fā)表的論文中，成功設(shè)計出一種新型小分子藥物，在保留顯著鎮(zhèn)痛效果的同時，幾乎規(guī)避了傳統(tǒng)植物來源活性成分相關(guān)的中樞神經(jīng)相關(guān)不良反應(yīng)，為鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗抑郁藥物的研發(fā)開辟了一條全新路徑。

一、“雙功能調(diào)控"：療效與安全性的分子基礎(chǔ)

多種傳統(tǒng)藥用植物中含有的活性成分，可通過調(diào)控體內(nèi)特定受體（如CB1受體），發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗抑郁等治療作用。然而，傳統(tǒng)植物提取物類藥物在臨床應(yīng)用中仍面臨挑戰(zhàn)：其多靶點作用特性易導(dǎo)致治療效應(yīng)與非特異性反應(yīng)交織，限制了臨床適用范圍。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明團隊的前期研究發(fā)現(xiàn)，大腦杏仁核中CB1受體活性異常與焦慮抑郁等情緒障礙密切相關(guān)。當(dāng)外界壓力刺激導(dǎo)致杏仁核CB1表達(dá)下調(diào)時，神經(jīng)環(huán)路過度興奮，進(jìn)而誘發(fā)負(fù)性情緒。外源性活性成分可通過調(diào)節(jié)該區(qū)域受體活性，產(chǎn)生情緒穩(wěn)定效應(yīng)。與此同時，丘腦中CB1受體則在疼痛信號調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是實現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛的重要靶點。

這意味著，特定受體通路確可作為治療性干預(yù)節(jié)點，而其非特異性激活所引發(fā)的系統(tǒng)性反應(yīng)，正是團隊亟需厘清的核心問題。

二、信號通路分選：實現(xiàn)療效精準(zhǔn)化的關(guān)鍵突破

研究團隊深入探索了CB1受體下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，發(fā)現(xiàn)其可特異性激活兩條不同功能的信號通路：其中一條（Gi/o通路）主要介導(dǎo)鎮(zhèn)痛、情緒調(diào)節(jié)等治療效應(yīng)；另一條（β-arrestin通路）則與耐受性形成、行為依賴等非治療性反應(yīng)相關(guān)。

傳統(tǒng)植物活性成分的主要局限在于其對兩條通路的非選擇性激活，這導(dǎo)致治療獲益與非目標(biāo)效應(yīng)共存。細(xì)胞與結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究表明，正是這種“廣譜激活"模式，使得藥物既具治療潛力，又可能引發(fā)需規(guī)避的生理反應(yīng)。

這一發(fā)現(xiàn)為團隊提供了關(guān)鍵思路：若能設(shè)計一種分子，使其選擇性激活治療相關(guān)通路，同時規(guī)避另一通路，則有望實現(xiàn)“療效優(yōu)化、風(fēng)險降低"的雙重目標(biāo)。

三、AI驅(qū)動的理性設(shè)計：構(gòu)建高選擇性新候選物

基于對CB1受體構(gòu)效關(guān)系的深刻理解，研究團隊聯(lián)合浙江大學(xué)藥學(xué)院董曉武教授與醫(yī)學(xué)院張巖教授團隊，依托人工智能輔助藥物設(shè)計平臺，開展高精度分子篩選與優(yōu)化。

該過程依托計算結(jié)構(gòu)生物學(xué)與系統(tǒng)藥理學(xué)方法，通過模擬受體動態(tài)構(gòu)象，定向篩選可精準(zhǔn)結(jié)合特定構(gòu)象態(tài)的小分子化合物。這種新型候選物如同“分子級導(dǎo)航系統(tǒng)"，可在高效激活Gi通路的同時，顯著抑制β-arrestin通路的招募。

換言之，該分子實現(xiàn)了“功能選擇性"——僅激活有益通路，而規(guī)避可能引發(fā)適應(yīng)性變化的途徑，從而在保持治療效應(yīng)的同時，顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)風(fēng)險。

四、多維度安全性驗證：從細(xì)胞到動物模型的系統(tǒng)評估

新型候選物的安全性評價結(jié)果積極：在為期7天的重復(fù)給藥實驗中，未出現(xiàn)明顯的耐受性累積；行為學(xué)檢測（如條件位置偏好試驗）未提示依賴性傾向；且對體溫、運動協(xié)調(diào)等基礎(chǔ)生理功能影響輕微，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)干預(yù)方案。

團隊進(jìn)一步在體型更大、神經(jīng)解剖更接近人類的動物模型中開展驗證，證實該分子在復(fù)雜生理環(huán)境下仍能保持高選擇性與良好耐受性，為其后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅實基礎(chǔ)。

五、臨床導(dǎo)向的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究：面向真實世界問題的創(chuàng)新路徑

“我們的研究始于臨床痛點，經(jīng)機制深挖與靶點確認(rèn)，最終回歸藥物創(chuàng)新——核心目標(biāo)是為患者提供更安全、更有效的治療選擇。"李曉明教授表示。

這項歷時十余年的系統(tǒng)攻關(guān)，完整體現(xiàn)了“臨床問題驅(qū)動—基礎(chǔ)機制解析—創(chuàng)新技術(shù)賦能—候選藥物產(chǎn)出"的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)范式。團隊不僅揭示了壓力應(yīng)激下杏仁核CB1表達(dá)調(diào)控的病理機制，闡明了受體信號分選的功能邏輯，更通過AI賦能的理性設(shè)計，實現(xiàn)了對既有干預(yù)策略的迭代升級。

結(jié)論：邁向精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛新階段

浙大團隊的這項原創(chuàng)性研究，不僅為鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)提供了全新策略，更在方法-論上樹立了典——通過深度解析疾病發(fā)生機制與藥物作用原理，結(jié)合人工智能等前沿工具，推動治療范式從“廣譜干預(yù)"向“精準(zhǔn)調(diào)控"躍升。該研究范式亦可推廣至精神神經(jīng)類疾病的藥物開發(fā)。

當(dāng)然，新候選物尚需通過規(guī)范的臨床試驗驗證其人體安全性與有效性。但這一成果無疑標(biāo)志著我國在神經(jīng)藥理與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要突破，為全球慢性疼痛管理提供了中國方案。當(dāng)傳統(tǒng)治療面臨療效與安全性的權(quán)衡困境時，這種“功能選擇性"分子設(shè)計思路，正為疼痛科學(xué)開辟新的前行方向——疼痛治療的歷史，正被以分子為筆、以科學(xué)為墨，重新書寫。