全球基因治療領(lǐng)域正迎來(lái)一場(chǎng)靜默而深刻的變革。長(zhǎng)期以來(lái)，以美國(guó)為主導(dǎo)的西方制藥在CRISPR基因編輯療法研發(fā)上占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，然而，這一格局正在被來(lái)自中國(guó)的創(chuàng)新力量所撼動(dòng)。近期，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》期刊的研究顯示，五名接受中國(guó)研發(fā)的CRISPR堿基編輯療法治療的β地中海貧血患者，已擺脫定期輸血的依賴，重獲健康生活。這不僅標(biāo)志著技術(shù)上的重大突破，更預(yù)示著中國(guó)生物科技公司已具備在療法領(lǐng)域與西方劇頭直接競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)力，并可能以更安全、更有效且更可負(fù)擔(dān)的方案，重塑全球基因治療市場(chǎng)的版圖。

中國(guó)療法的突破：從跟隨到并跑

這款由上海正序生物科技有限公司開發(fā)的療法，采用了一種名為變換器堿基編輯的新型CRISPR技術(shù)。與傳統(tǒng)的基因剪刀Cas9不同，該技術(shù)能夠精準(zhǔn)修改DNA的單個(gè)堿基，同時(shí)極大降低了產(chǎn)生脫靶編輯的風(fēng)險(xiǎn)。接受治療的患者已近兩年半無(wú)需輸血，所有五名患者在治療后均實(shí)現(xiàn)了至少一年以上的輸血獨(dú)立，臨床效果不錯(cuò)。

這一成就的背景，是西方同類基因療法令人咋舌的高昂定價(jià)。例如，由美國(guó)CRISPR Therapeutics與福泰制藥聯(lián)合開發(fā)的Casgevy定價(jià)高達(dá)220萬(wàn)美元，bluebird bio的Zynteglo更是達(dá)到280萬(wàn)美元。這些天價(jià)藥物尚未在中國(guó)獲批，而中國(guó)龐大的患者群體僅β地中海貧血患者就超過(guò)30萬(wàn)，是美國(guó)鐮狀細(xì)胞病患者數(shù)量的三倍催生了本土公司開發(fā)更可負(fù)擔(dān)療法的迫切需求。

圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院血液科主任米切爾韋斯評(píng)價(jià)道這反映了來(lái)自中國(guó)研究的巨大加速無(wú)論質(zhì)量還是數(shù)量。他們并不依賴美國(guó)的技術(shù)，他們之所以自己做，是因?yàn)楝F(xiàn)在有這個(gè)能力，而且很可能還能以更低的成本完成。

技術(shù)優(yōu)勢(shì)：更精準(zhǔn)更安全的基因筆

正序生物療法的核心優(yōu)勢(shì)，在于其創(chuàng)始人陳佳博士團(tuán)隊(duì)對(duì)基因編輯安全性的追求。陳佳在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院進(jìn)行博士后研究期間，發(fā)現(xiàn)了一種名為APOBEC的酶在DNA修復(fù)過(guò)程中可能引發(fā)意外突變。此后，他將這種酶與經(jīng)改造的CRISPR系統(tǒng)結(jié)合，但為了消除脫靶風(fēng)險(xiǎn)，他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步創(chuàng)新，引入了一種天然抑制蛋白，并設(shè)計(jì)了雙重身份驗(yàn)證機(jī)制只有兩套分子機(jī)器同時(shí)精準(zhǔn)定位到靶點(diǎn)，抑制才會(huì)解除，編輯才會(huì)啟動(dòng)。這套被命名為變換器堿基編輯的系統(tǒng)，如同為基因編輯上了一把安全鎖。

與已上市的Casgevy通過(guò)敲低抑制蛋白BCL11A來(lái)重新激活胎兒血紅蛋白的策略不同，正序生物以及美國(guó)的Beam Therapeutics和Editas Medicine等公司，選擇了直接修改胎兒血紅蛋白基因的啟動(dòng)子區(qū)域。這種方法在提升胎兒血紅蛋白水平的同時(shí)，保留了BCL11A在細(xì)胞內(nèi)的其他正常功能，理論上可能更具特異性。波士頓兒童醫(yī)院的維杰?？ㄌm醫(yī)生指出能夠減少脫靶編輯的能力是一項(xiàng)重要進(jìn)展，這應(yīng)當(dāng)能以潛在更安全更有效的方式，提供更多機(jī)會(huì)。

商業(yè)化與全球野心：成本優(yōu)勢(shì)與未來(lái)布局

正序生物執(zhí)行官牟曉頓表示，目前討論具體定價(jià)為時(shí)尚早，但她承認(rèn)，在中國(guó)，人工制造研發(fā)和臨床試驗(yàn)的成本普遍具有優(yōu)勢(shì)，這為最終推出更可負(fù)擔(dān)的療法奠定了基礎(chǔ)。公司自2020年成立以來(lái)，已累計(jì)融資約6000萬(wàn)美元，并已在全球主要市場(chǎng)提交申請(qǐng)，顯示出其立足中國(guó)，惠及全球的雄心。

然而，基因療法的商業(yè)化之路并非坦途。高昂的定價(jià)背后，是復(fù)雜的體外細(xì)胞改造流程和為清除患者骨髓而必須進(jìn)行的強(qiáng)效化療預(yù)處理，這些因素共同推高了成本，也限制了可及性。美國(guó)公司Editas在Casgevy獲批后退出相關(guān)賽道，正反映了即使技術(shù)成功，商業(yè)模式的挑戰(zhàn)依然巨大。韋斯一針見(jiàn)血地指出我們的技術(shù)發(fā)展已經(jīng)超前于社會(huì)對(duì)其進(jìn)行高效交付的能力。

未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)：體內(nèi)編輯與更廣闊的市場(chǎng)

面對(duì)當(dāng)前療法的局限性，行業(yè)的下一個(gè)前沿已轉(zhuǎn)向體內(nèi)基因編輯，即通過(guò)一次性輸注，直接在患者體內(nèi)編輯造血干細(xì)胞。這將免除復(fù)雜的體外操作和強(qiáng)烈的化療預(yù)處理，是革命性的進(jìn)步。陳佳表示，這正是其實(shí)驗(yàn)室未來(lái)的主攻方向。

盡管挑戰(zhàn)重重，但中國(guó)公司的崛起為全球患者帶來(lái)了新的希望。如果中國(guó)能夠成功開發(fā)出與美國(guó)療法療效相當(dāng)、但價(jià)格顯著降低的基因療法，不僅將惠及本國(guó)患者，更可能對(duì)全球藥品定價(jià)體系產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。韋斯預(yù)測(cè)我認(rèn)為到最后，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)許多療法的療效相差無(wú)幾。關(guān)鍵在于整體方案。這里的整體方案，涵蓋了技術(shù)的安全性生產(chǎn)的可擴(kuò)展性定價(jià)的可及性以及最終惠及患者的效率。

結(jié)論

五名中國(guó)β地中海貧血患者通過(guò)本土基因編輯療法重獲新生，這不僅僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)上的成功案例，更是一個(gè)強(qiáng)烈的產(chǎn)業(yè)信號(hào)在生物科技的前沿，中國(guó)已從過(guò)去的學(xué)習(xí)者轉(zhuǎn)變?yōu)橛辛Φ母?jìng)爭(zhēng)者。正序生物等中國(guó)公司通過(guò)源頭技術(shù)創(chuàng)新，在基因編輯的精準(zhǔn)度和安全性上尋求突破，并憑借研發(fā)與成本優(yōu)勢(shì)，試圖破解基因療法天價(jià)的全球性難題。

這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的本質(zhì)，并非簡(jiǎn)單的技術(shù)替代，而是為全球患者提供多元化可負(fù)擔(dān)的治愈選擇。技術(shù)的最終勝利，將屬于那些能將其轉(zhuǎn)化為安全有效且可及的治療方案的人。中國(guó)生物科技公司的加入，正迫使整個(gè)行業(yè)重新思考創(chuàng)新與可及性的平衡，有望推動(dòng)基因治療從奢侈品向普惠療法加速演進(jìn)?；蚓庉嬞惖赖母窬种儯讶婚_啟。